如果阿尔茨海默症的最早信号不是τ缠结、β‑淀粉样斑块，而是微量矿物的缺失，会怎样？
2025 年，哈佛医学院 Bruce Yankner 实验室在《Nature》上发表了该研究，指出锂是轻度认知障碍（MCI）患者大脑中唯一显著下降的金属。当研究者在小鼠体内降低锂水平时，动物出现了类似阿尔茨海默病的病理变化；而补充一种特殊形态的锂——锂鸟氨酸（Lithium Orotate），这些损伤则得到显著抑制。
这是一项重要发现，但很容易被过度解读。下面先梳理一下研究到底证实了什么，又有哪些未被证实的内容。
人类大脑的发现：唯一显著下降的金属
研究团队对多个老龄化队列（包括与 Rush 阿尔茨海默病中心合作的样本）中的新鲜脑组织金属水平进行测定，比较了认知正常、轻度认知障碍（MCI）以及阿尔茨海默病患者的脑组织。
在所有检测的金属中，锂是唯一在 MCI 患者脑中显著降低的金属。MCI 通常被视为阿尔茨海默症的前驱阶段，这一点尤为关键。它暗示锂的流失并非疾病晚期的偶然产物，可能在症状出现之前就已发生。
淀粉样斑块把锂“抓走”
在完整的阿尔茨海默病患者脑中，这一现象更加明显。研究者发现，β‑淀粉样斑块会与锂离子结合，将其从可用的脑组织中“拦截”。这可能形成恶性循环：锂水平下降促进更多淀粉样沉积，更多的斑块又进一步捕获锂。
需要强调的是，这仅是相关性——死亡后组织的观察无法证明锂缺失是致病因素，这也是小鼠实验如此关键的原因。
小鼠锂缺乏实验
为了检验因果关系，研究者在普通小鼠以及阿尔茨海默模型小鼠的饮食中降低锂摄入，使皮层区锂含量约下降 50%。随后观察到一系列负面效应：
- β‑淀粉样蛋白沉积增加
- tau 蛋白磷酸化升高（缠结的标志）
- 小胶质细胞促炎激活，即大脑免疫细胞转向有害状态
- 突触、轴突和髓鞘的流失，神经回路的连线与绝缘受损
- 认知功能加速衰退
单细胞 RNA 测序显示，锂缺乏导致多种脑细胞的基因表达改变，这些改变与人类阿尔茨海默病的转录组特征高度重叠。换句话说，鼠类细胞并非仅表现出几个相似标记，而是整体向阿尔茨海默样状态转变。
值得注意的是，这种现象同样出现在野生型小鼠中——并非只限于人为构造的模型。单纯的锂不足就足以把大脑推向不良方向。
救星：锂鸟氨酸（Lithium Orotate）
随后，研究者对缺锂小鼠进行补充实验。低剂量的锂鸟氨酸能够阻止上述病理改变和记忆衰退，既在阿尔茨海默模型小鼠中有效，也在老龄野生型小鼠中见效。使用的剂量远低于精神科常用的碳酸锂剂量，属于微剂量范围。
这正是网络热议的焦点，也是需要格外谨慎的地方——因为该补充剂的实验仅在小鼠层面完成，尚无人体临床数据支撑。
为何选择锂鸟氨酸？它能躲避淀粉样捕获
如果 β‑淀粉样斑块会把普通锂盐“抓走”，单纯提高常规锂盐的剂量可能在大脑里无济于事，因为斑块会把它们“吸走”。研究发现，锂鸟氨酸相较于其他锂盐与淀粉样蛋白的结合更少，也就是说，它更容易穿过这一“陷阱”，保持生物利用度。
这也是论文得出结论的依据：使用能够避开淀粉样捕获的锂盐进行补充，可能成为预防和治疗的新思路。关键在于化合物的化学结构，而不仅仅是锂离子本身。
机制：GSK3β
锂缺乏的负面效应至少部分是通过激酶 GSK3β 介导的。已知锂可以抑制该酶，而 GSK3β 与 tau 磷酸化、淀粉样蛋白代谢以及炎症密切相关。锂水平下降时，GSK3β 活性上升，从而解释了 tau 磷酸化增多和神经炎症加重的现象。
“至少部分”这一表述非常重要——其他通路同样可能参与，完整机制尚未完全阐明。
这项研究没有证明的内容
坦诚地说，以下几点在原始研究中并未得到证实：
- 缺乏在人类的随机对照试验，无法确认锂鸟氨酸能够预防或治疗阿尔茨海默症。
- 小鼠模型的成功并不等同于在人类的疗效，阿尔茨海默病史上不乏动物实验看似前景光明却在临床试验中失效的案例。
- 人类脑组织数据仅为关联性，来源于死后组织，无法证明因果关系。
- 在治疗剂量下，锂的治疗指数窄，长期使用可能对肾脏、甲状腺产生不良影响。
因此，本文不建议任何人立刻自行服用此类补充剂。
关于补充剂的思考
目前市面上出售的低剂量锂鸟氨酸多为非处方产品，常规每份提供约 1‑5 mg 元素锂。自论文发表后，这类产品的关注度显著上升。但补充剂市场与实验室严格控制的动物模型并不相同，产品的成分和质量良莠不齐。
想尝试锂的人务必先咨询医生，并重点询问以下方面：
- 肾功能：锂经肾脏排泄，基线及定期监测十分必要。
- 甲状腺功能：锂可干扰甲状腺激素的合成与分泌。
- 药物相互作用：NSAIDs、ACEI、ARB、利尿剂等可升高血锂浓度，其他药物亦可能产生交互作用。
- 脱水及钠盐平衡：体内钠、水分的变化会显著影响锂的代谢。
切勿仅凭小鼠实验自行配方服用，也不在本文中推荐任何具体剂量。
实际建议
谁最需要关注？ 有家族阿尔茨海默史的人群以及研究早期痴呆病理的临床医生。目前最明智的做法是与医生面对面交流，而不是盲目购买补充剂。
未来值得关注的方向：
- 人体临床试验——测试能够避开淀粉样捕获的锂制剂，尤其是在轻度认知障碍或高危人群中的效果。
- 独立队列的脑锂水平复制研究，以及是否可以通过血液或其他体液的生物标志物间接评估脑锂水平。
- 流行病学关联——饮用水、食物中的天然锂摄入量与痴呆风险的关系（虽仍不能证明因果）。
膳食锂：部分饮用水、谷物和蔬菜中自然含有锂，不同地区因土壤差异浓度差别很大。长期摄入低剂量的天然锂风险极低，但这并非治疗手段，只是最自然的来源。
结论
这篇《Nature》论文以全新的视角重新审视阿尔茨海默症：它可能是一种缺失必需微量元素的疾病，而淀粉样斑块本身又会进一步捕获该元素。锂鸟氨酸在小鼠模型中的救助效果令人惊讶，作者也声明没有竞争利益。但从“有希望的动物实验”到“经证实的人类疗法”之间仍有漫长的道路。除非出现可靠的临床试验结果，否则请将其视为一个激动人心的假设，而非处方建议。
