ヘッドライン
2年間にわたる試験で高齢者に1日あたり2 gのDHAを投与した。脳脊髄液中の指標は変化したものの、脳容積や認知テストの成績には差が見られなかった。ヤシーンらがEBioMedicineに掲載した本研究は、APOE ε4遺伝子変異保有者と非保有者を対象としている。オメガ‑3分野における最も明確な実証的検証の一つと言えるだろう。
研究者が検証したこと
DHA（ドコサヘキサエン酸）は、脳組織に豊富に存在するオメガ‑3脂肪酸である。APOE ε4保有者はアルツハイマー病リスクが高く、オメガ‑3の代謝が変化していることが知られていることから、本仮説は妥当であった。つまり、オメガ‑3の摂取量が少ない保有者は、大量のDHA投与により恩恵を受ける可能性がある、という考え方だ。
本試験はフェーズIIaのランダム化二重盲検プラセボ対照試験（NCT03613844）で、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）において2018年9月から2024年5月まで実施された。参加者は次の条件を満たす必要があった。
- 年齢が55〜80歳で、認知症の診断を受けていないこと
- 食事からのDHA摂取が少なく（200 mg/日未満）
- 認知症リスク因子を少なくとも1つ有していること
739名からスクリーニングを行い、365名が無作為化された。平均年齢は66.4歳、女性は58％、ヒスパニック系は39％、APOE ε4保有者は47％（173名）だった。参加者は腰椎穿刺（LP）により脳脊髄液（CSF）サンプルを提供できるかでグループ分けされ、各グループ内で2 g/日 DHA 群とプラセボ群に1:1で無作為化された（APOE ε4ステータスで層別化）。
どれだけDHAが脳に届いたか？
一次アウトカムは6か月時点のCSF DHA／アラキドン酸（AA）比の変化だった。CSFは中枢神経系の状態を反映する窓口とみなされ、この比率はサプリメントが血液脳関門を越えて中枢に到達したかどうかを評価する指標である。
- DHA群：比率が0.17上昇（95％CI 0.15‑0.18）
- プラセボ群：比率が‑0.02変化（95％CI ‑0.04‑‑0.0004）
- 差：0.19（95％CI 0.16‑0.21），p < 0.0001
著者らはこれを中枢神経系におけるターゲットエンゲージメントと呼び、サプリメントが生化学的に期待通りに作用したと結論付けている。
ひねり：APOE ε4は取り込みに関与しなかった
もし保有者だけが異なる反応を示すと期待していたなら、データは期待に反した。CSF DHA/AA の上昇は APOE ε4ステータスに依存しなかった（相互作用 p = 0.71）。保有者も非保有者も同様に比率が上昇したため、本試験では遺伝子変異がDHAの中枢神経系への到達を妨げていないことが示された。
変わったことと変わらなかったこと
変化が見られた点：6か月時点のCSF DHA/AA 比率の上昇。
変化が見られなかった点：24か月にわたる脳容積および認知機能。二次・探索的評価として行った神経画像・認知テストでも、治療群間に有意差は認められなかった。
著者の解釈は率直だ。生化学的にはターゲットが達成されたものの、認知機能や脳構造に有意な差は見られなかった。今後の研究では 脳内DHAの代謝経路 を詳しく解明すべきであり、さらなる高用量サプリメント試験は慎重に検討すべきだと結論付けている。
知っておくべき注意点
- **脱落率は38％**で、主な理由はCOVID‑19であった。著者はこの点を24か月データの制限として指摘している。
- フェーズIIa試験であり、一次目的はターゲットエンゲージメント。認知・画像は二次または探索的評価に過ぎない。
- 対象は認知症のない低DHA摂取者で、既に認知症がある人や魚を多く食べる人には当てはまらない。
- 安全性に問題はなし。有害事象は両群で同等で、重篤な有害事象は治療に起因しなかった。
実務的な示唆
使用した用量：2 g/日 DHA（プラセボ対照）。この用量だけが検証されているため、低用量や更に高用量での効果は不明である。
投与のタイミング：概要には投与時間帯や食事との併用に関する記載はなく、CSFマーカーは6か月で変化したものの、認知機能や画像評価は24か月の追跡でも差が認められなかった。
適用できる対象：55〜80歳の認知症なし、食事からのDHAが200 mg/日未満で、少なくとも1つの認知症リスク因子を有する人（APOE ε4の有無は問わない）。
- 高用量DHAカプセルで記憶や脳容積が守られると期待している人。この試験では24か月で効果は認められなかった。
- すでに十分なDHAを摂取している人。対象は低摂取者だけだったため、エビデンスはない。
- 認知症患者。対象外である。
- 抗凝固薬を服用中、あるいは他の疾患がある人は、医師に相談したうえで高用量オメガ‑3の使用を検討すべきである。本論文ではそのような状況は扱っていない。
結論
2 g/日という用量でDHAはAPOE ε4保有者でも中枢神経系に到達することが確認された。しかし、本試験ではその到達が認知機能の改善や脳構造の保護に結びつくことはなかった。次の課題は、脳内に取り込まれたDHAがどのように代謝・利用されるかを解明することである。
出典：Yassine et al., "CNS target engagement of high-dose DHA supplementation in older adults at risk for dementia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial," EBioMedicine. DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106316. PubMed 42315445. Funded by the National Institute on Aging (R01AG057684) and the ADDF (GC-201711-2014197). This article is for information only and is not medical advice.
