E se uno dei primi segnali dell’Alzheimer non fosse né un groviglio, né una placca, né una proteina, ma un minerale mancante?
È un articolo del 2025 su Nature, proveniente dal laboratorio di Bruce Yankner alla Harvard Medical School, che sostiene proprio questa ipotesi. Lo studio ha mostrato che il litio è l’unico metallo a diminuire in modo significativo nei cervelli di persone con lieve compromissione cognitiva (MCI). Quando i ricercatori hanno ridotto il litio nei topi, gli animali hanno sviluppato danni tipici dell’Alzheimer; quando hanno reintrodotto una forma specifica, il litio orotato, i danni sono stati evitati.
Si tratta di una scoperta importante, ma è facile sopravvalutarla. Di seguito troviamo ciò che lo studio dimostra e ciò che non dimostra.
Il risultato umano: un metallo che spicca
Il team ha analizzato i livelli di metalli in tessuti cerebrali umani provenienti da coorti invecchianti ben caratterizzate, inclusi campioni collegati al Rush Alzheimer’s Disease Center. Sono stati confrontati cervelli di persone con cognizione normale, con MCI e con malattia di Alzheimer.
Tra tutti i metalli misurati, il litio è stato l’unico a risultare significativamente ridotto nei cervelli di chi presentava MCI, la fase che spesso precede l’Alzheimer. Temporalmente, questo è rilevante: suggerisce che la perdita di litio non è semplicemente una conseguenza della fase avanzata della malattia, ma può manifestarsi precocemente, forse ancora prima dell’insorgenza dei sintomi più gravi.
Le placche amiloidee intrappolano il litio
Nei casi di Alzheimer avanzato, la situazione peggiora. I ricercatori hanno scoperto che le placche di amiloide‑β sequestrano il litio, legandolo e riducendone ulteriormente la disponibilità per il tessuto cerebrale. Si crea così un possibile circolo vizioso: meno litio può favorire più amiloide, e più amiloide può intrappolare più litio.
Si tratta di una correlazione osservata in tessuti umani post‑mortem; non è possibile affermare che la perdita di litio causi la malattia. È qui che entrano in gioco gli esperimenti sui topi.
L’esperimento di deprivazione nel topo
Per testare la causalità, i ricercatori hanno ridotto il litio nella dieta sia di topi normali sia di modelli murini di Alzheimer. Il litio corticale è calato di circa il 50 % e le conseguenze sono state ampie:
- Maggiore deposizione di amiloide‑β nel cervello;
- Aumento della tau fosforilata, marcatore di patologia dei grovigli;
- Attivazione microgliale pro‑infiammatoria, ovvero le cellule immunitarie del cervello hanno assunto uno stato dannoso;
- Perdita di sinapsi, assoni e mielina, cioè deterioramento della struttura e dell’isolamento dei circuiti neuronali;
- Accelerazione del declino cognitivo.
L’analisi di RNA a singolo nucleo ha mostrato che la carenza di litio ha modificato l’espressione genica in molte tipologie cellulari cerebrali, e questi cambiamenti si sovrappongono a quelli osservati nei trascrittomi umani affetti da Alzheimer. I topi non mostravano solo alcuni marker simili: le loro cellule stavano realmente spostandosi verso uno stato analogo a quello della malattia.
Sorprendente è il fatto che ciò sia avvenuto anche nei topi wild‑type, non solo in quelli geneticamente predisposti alla patologia amiloide. Una carenza di litio è stata dunque sufficiente a indirizzare i processi verso una traiettoria negativa.
La “salvata”: litio orotato
I ricercatori hanno poi testato la sostituzione con litio orotato. Una bassa dose di questo sale ha impedito i cambiamenti patologici e la perdita di memoria sia nei modelli murini di Alzheimer sia nei topi invecchiati wild‑type. Le dosi utilizzate erano molto basse, ben al di sotto di quelle impiegate per il litio carbonato in psichiatria.
Questa è la parte che ha attirato maggiormente l’attenzione online, ma è anche quella che richiede più cautela, poiché il risultato è valido solo per i topi.
Perché l’orotato? Evita il legame con l’amiloide
Se l’amiloide intrappola il litio, somministrare più di un sale di litio standard potrebbe non essere d’aiuto, poiché le placche lo assorbirebbero. Il team ha scoperto che il litio orotato ha un legame ridotto con l’amiloide rispetto ad altri sali di litio. In pratica, riesce a sfuggire meglio alla trappola e rimane più biodisponibile.
Questa è la logica alla base della conclusione dello studio: sostituire il litio con "sale che eviti l’amiloide" potrebbe rappresentare una via per la prevenzione e il trattamento. La chimica del composto, più che il litio in sé, sembra essere il fattore chiave.
Il meccanismo: GSK‑3β
Gli effetti della carenza di litio sono stati mediati, almeno in parte, dalla chinasi GSK‑3β. Questo enzima è noto per essere inibito dal litio ed è fortemente implicato nella fosforilazione della tau, nella lavorazione dell’amiloide e nell’infiammazione. Quando il litio è basso, l’attività di GSK‑3β aumenta, spiegando l’incremento di fosfo‑tau e di neuroinfiammazione osservati.
L’espressione "almeno in parte" è importante: probabilmente sono coinvolti altri percorsi, e il meccanismo completo non è ancora definito.
Ciò che lo studio NON dimostra
Essere trasparenti è fondamentale, quindi elenchiamo ciò che NON è stato dimostrato:
- Non esiste alcun trial clinico randomizzato sull’uomo per il litio orotato nella prevenzione o nel trattamento dell’Alzheimer; attualmente non c’è neanche uno in fase di reclutamento.
- I risultati ottenuti nei topi spesso non si traducono negli esseri umani, e l’Alzheimer ha una lunga storia di scoperte promettenti nei modelli animali che poi falliscono in fase clinica.
- I dati umani sul cervello sono associativi e derivano da tessuto post‑mortem.
- Il litio ha un indice terapeutico stretto a dosi farmacologiche; un uso a lungo termine di dosi più alte può compromettere reni e tiroide.
Lo studio non invita nessuno a iniziare a prendere un integratore.
La questione dell’integratore
Prodotti a base di litio orotato a bassa dose sono venduti da banco, in genere forniscono circa 1‑5 mg di litio elementare per porzione. L’interesse è cresciuto notevolmente dopo la pubblicazione dello studio. Tuttavia, il mercato degli integratori non corrisponde al protocollo controllato usato sui topi, e la qualità e il contenuto dei prodotti possono variare notevolmente.
Chiunque stia pensando di assumere litio, anche a micro‑dose, dovrebbe prima parlarne con un medico. I punti da discutere includono:
- Funzione renale: il litio è eliminato dai reni, perciò è consigliabile un monitoraggio di base e periodico;
- Funzione tiroidea: il litio può interferire con la regolazione degli ormoni tiroidei;
- Interazioni farmacologiche: FANS, ACE‑inibitori, ARB e diuretici possono aumentare i livelli di litio; altre medicine possono interagire anch’esse;
- Disidratazione e variazioni di sodio, che influenzano il modo in cui l’organismo gestisce il litio.
Nessuno dovrebbe autogestirsi un dosaggio basandosi su uno studio murino, e questo articolo non raccomanda una dose specifica.
Conclusioni pratiche
Chi è più interessato? Persone con una storia familiare di Alzheimer sono naturalmente curiose, così come i clinici che studiano le fasi precoci della malattia. Per il momento, il passo migliore è una consulenza medica, non l’acquisto impulsivo di un integratore.
Cosa osservare: lo sviluppo chiave sarà la realizzazione di trial clinici su formulazioni di litio che eludono l’amiloide, idealmente su soggetti con MCI o ad alto rischio. È anche importante replicare i risultati sul litio cerebrale in coorti indipendenti e approfondire la ricerca su biomarcatori (sangue, ecc.) che possano riflettere il livello cerebrale di litio.
Litio nella dieta: il litio si trova naturalmente in alcune acque potabili e, in quantità minori, in cereali e verdure, con livelli che variano molto a seconda del suolo e della regione. Studi epidemiologici hanno indagato se un contenuto più alto di litio nell’acqua potabile sia associato a tassi più bassi di demenza, anche se tali studi di popolazione non dimostrano causalità. Una dieta equilibrata e l’acqua potabile non sostituiscono un trattamento, ma rappresentano il modo a basso rischio con cui il litio entra nella vita della maggior parte delle persone.
In sintesi
Il paper su Nature ripropone l’Alzheimer in modo intrigante: come una malattia che potrebbe coinvolgere la perdita di un elemento traccia essenziale, con l’amiloide stesso che ne favorisce il sequestro. Il risultato murino con litio orotato è sorprendente, gli autori non hanno conflitti di interesse, ma tra un risultato promettente nei topi e una terapia dimostrata per l’uomo c’è ancora molta strada da percorrere. Finché non saranno disponibili studi clinici, si tratta di un’ipotesi avvincente, non di una prescrizione.
